Uncharted 3 — игра в жанре action-adventure с видом от третьего лица. Главным персонажем игры является Нэйтан Дрейк. Игрок может прыгать, карабкаться по стенам, уступам, верёвкам и пр. В игре присутствует много перестрелок и большой набор оружия (от пистолетов до винтовок и гранатомётов). Одновременно игрок может нести с собой одно одноручное оружие, одно двуручное и небольшой запас гранат. Дрейк может подбирать оружие и патроны с убитых врагов, при этом подобранное оружие автоматически заменяет имеющееся оружие такого же типа. В игре существует система укрытий, из-за которых игрок может вести стрельбу по противникам. Стрельба может осуществляться прицельно или «вслепую», при этом во втором случае уменьшается точность стрельбы, но также уменьшается вероятность попадания в игрока. В игре также присутствует возможность скрытых убийств. Незаметно подкравшись к противнику, Дрейк может одним ударом убить его или сбросить с уступа. Ещё одним важным элементом геймплея является решение загадок. Ключи для их решения часто находятся в дневнике Дрейка. В игре есть моменты, когда в экстренной ситуаций управление передается главному герою.

В игре спрятано 101 сокровище. Некоторые из них лежат практически на виду, а для получения некоторых необходимо забираться в труднодоступные места. Собранные сокровища можно продать за игровые деньги, а эти деньги можно потратить на покупку игровых роликов, концепт-арта, чит-кодов и прочего бонусного контента.